Unettomuutta voi esiintyä monien fyysisten sairauksien yhteydessä. Kyse on harvoin itse sairauden aiheuttamasta unen häiriintymisestä, vaan unettomuuden taustalla on sairauden aiheuttama elämänmuutos tai sairauden oireet, kuten kipu. Esimerkiksi kipua aiheuttavat tuki- ja liikuntaelinten sairaudet, neurologiset sairaudet, sydämen ja verenkiertoelimistön sairaudet, keuhkosairaudet, tihentynyt virtsaamisen tarve, Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti sekä kilpirauhasen vajaatoiminta voivat aiheuttaa unettomuutta. Unettomuus ei kuitenkaan yleensä ole merkki fyysisestä sairaudesta.
Uniapnea ja levottomat jalat -oireyhtymä ovat yleisiä vaivoja unettomuuden taustalla. Moni kärsii näistä tiedostamattaan. Levottomat jalat -oireyhtymä on varsin yleinen: noin 5–10 % kärsii siitä jossain elämänsä vaiheessa. Molemmat vaivat ovat kuitenkin hyvin hallittavissa oikeanlaisella hoidolla.